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    • 专利摘要:

    公开号:WO1985003636A1
    申请号:PCT/HU1985/000008
    申请日:1985-02-14
    公开日:1985-08-29
    发明作者:Ferencné KUBALA；István DANICSKA
    申请人:Alkaloida Vegyészeti Gyár；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Depot-Wirkung
    [0002] Die vorliegende Anmeldung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit verzögerter Preisetzung von wasserlöslichen anorganischen Salzen und organischen Wirkstoffen. Der neueste Stand der Technik ist in der ärztlichen Praxis die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen mit gleichmässiger und verzögerter Preisetzung von Wirkstoffe, wobei deren therapeutischer Slutspiegel mit ermässigten Dosiseinheiten für längeren Zeitraum gewährleistet werden kann.
    [0003] Die Wirkungsdauer der Zubereitung kann durch mehrere Methoden verlängert werden:
    [0004] - chemische Modifikation des Wirkstoffes
    [0005] - Bildung von Komplexen - Zugabe von speziellen Hilfsstoffen zur Retardierung der pharmazeutischen Wirkung und/oder
    [0006] - entsprechende pharmakotechnische Verfahren.
    [0007] Uach der SE-PS 808014 ist ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffdepoten, wobei der Wirkstoff mit inerten Kunststoffpulver nach oder ohne Hassgranulierung verpresst wird.
    [0008] Durch die unmittelbare Pressung erhält man jedoch nur lockeres Gerüst, aus dem der Wirkstoff in kurzer Zeit freigesetzt wird. Eine verzögerte Freisetzung erreicht man nur bei niedrigeren Wirkstoffund hohen Gerüststoffkonzentration. Die Kassgranulierung führt zu einer kompakteren Struktur, und benötigt somit kleinere Menge an Gerüststoff. Die Freisetzung des Wirkstoffes ist jedoch am Anfang zu schnell, am Ende nicht immer vollständig und ist von der Benetzung und vom Pressdruck abhängig. In der US-PS 3065143 verwendet man hydrophile gebildende Stoffe als Gerüststoffe, aus dem der Wirkstoff zum Teil durch Diffusion, zum Teil durch langsame Lösung des hydrophilen Gerüst freigesetzt wird. Die Geschwindigkeit der Preisetzung des in der hydrophilen Matrix eingebundenen Wirkstoffes ist von den Eigenschaften des Gerüststoffes, von der Formulierungsmethode, vom Preasdruck und von den Umständen im Verdauungstrakt abhängig.
    [0009] Die Preisetzung der Wirkstoffe kann weiterhin durch Beschichtung mit schwer löslichen oder permaabelen Polymeren verzögert werden. Durch Polymere mit einer vom pH-Wert abhängigen Lösbarkeit kann eine pH-abhängige Wirkstoffsbgabe im Magen oder Darm erreicht werden. In diesem Palle ist die Geschwindigkeit der Preisetzung auch von der Durchgangszeit abhängig. Hur geringe Anteil von Wirkstoffen besitzen eine Kristallstruktur, welche leicht beschichtet werden kann. Zu diesem Zweck soll man zuerst entsprechende Körnchen herstellen, was zu Erhöhung der Kosten führt. Die US-PS 3035985, US-PS 3037911 und US-PS 3087860 beschrieben Wirkstoffdepote aus Wachsmatrixen.
    [0010] Zu deren Herstellung werden die Wirkstoffe in Schmelzen von Wachsen und/oder anderen lipidähnlichen Stoffen diαpergiert, und nach Kühlung granuliert.
    [0011] Die Geschwindigkeit der Preisetzung ist von der Masse der Dispergierung, von der Korngrösse des Wirkstoffes und vcn der Art des Wachses und/oder des lipidähnlichen Stoffes abhängig.
    [0012] Zu therapeutischen Zwecken können nur solche Zubereitungen verwendet werden, bei welchen die Wirkungarichtung der Wirkstoffe unverändert bleibt, der therapeutische Blutspiegel in kurzer Zeit erreicht wird, die Abgabe der Wirkstoffe für längere Zeit gleichmäasig ist und bei welchen auch bei langdauernder Verabreichung keine von dem Wirkstoff unabhängige Nebenwirkung auftreten.
    [0013] Die Nachteile der bekannten Verfahren bestehen darin, dass die Regulierung der Preisetzung der Wirkstoffe sehr schwierig ist, die Qualität und Reproduzierbarkeit der Zubereitung ist nicht immer befriedigend, oder die Herstellungskosten sind zu hoch.
    [0014] Die Aufgabe der Erfindung ist also ein entsprechendes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitung mit verzögerter Preisetzung von wasserlöslichen anorganischen Salzen und organischen Wirkstoffen.
    [0015] Wir haben gefunden, daß das in Wasser unlösbare, thermoplastische und praktisch nicht toxische Polyvinylbutiral zur Herstellung von im Wasser oder im Verdauungssaft löslichen Wirkstcffdepoten mit guter Erfolg verwendet werden kann, wobei sogenannte Gerüsttablette hergestellt werden, welche sich im Wasser nicht zersprengen, und welche nur einer zur entsprechenden Festigkeit nötigen Anteil an inertes Polymer enthalten. Die Preisetzung des Wirkstoffes wird entweder durch Vermiderung der Porosität der Tablette durch Wärmebehandlung oder durch Beschichtung mit einem permeabelen Überzug reguliert.
    [0016] Das Polyvinylbutiral (Movital B 30 T), Butiracetale von Polyvinylalkohol, ist ein plastisches und filmbildendes Polymer. Es ist inAlkoholen, Estern, Ketonen und chlorierten Kohlenwasserstoffen gut lösbar, im Wasser und im Verdauungssaft jedoch unlöslich, wird im Organismus nicht abgebaut und nicht adsorbiert und ist nicht toxisch.
    [0017] Seine Perπeabilität ist relativ niedrig und kann durch wasserlösliche Stoffe reguliert werden.
    [0018] Bei Verwendung von Polyvinylbutiral kann durch den entsprechend gebildeten Gerüst oder durch den Gerüst und den permeabelen inerten Überzug eine Freisetzung des gesamten Wirkstoffgehaltes mit gewünschter Geschwindigkeit erreicht werden, wobei die Auslösungsbedingungen von den Eigenschaften des entsprechend geformten Gerüctes, bzw. des Gerüstes und des Überzuges bestimmt sind.
    [0019] Bei Durchführung des erfindungsgemäsεen Verfahrens geht man vorzugsweise sc vor, dass man den Wirkstoff und die Hilfsstoffe mit einor Lösung von Polyvinylbutiral im geeigneten Lösungsmittel, welche das Polyvinylbutiral auf das mittlere Tablettengewicht gerechnet in 2 bis 8 %-iger Menge enthält, gleichmässig benetzt und auf der bekannten Weise granuliert, anschließend a) das Granulat nach Homogenisierung in Gerüsttablette verpresst und mit Wärme behandelt und/oder b) das Granulat in Gerüsttablette verpresst und an Oberfläche mit einem Pilm aus permeabelem Polymer auf der bekannten Weise beschichtet und die Permeabilität der Überzuges mit wasserlöslichen Stoffen einstellt. Das erfindungsgemässe Verfahren sichert die folgenden Vorteile:
    [0020] Das Verfahren ist geeignet zur Herstellung von Wirkstoffdepoten aus Wirkstoffe mit unterschiedlieher Lösbarkeit.
    [0021] Die Preisetzung der wasserlöslichen Stoffe ist von den Umständen im Magen und Darm (pH, Durchgangzeit, u.a.) unabhängig.
    [0022] Die Auslösung kann nach der Therapie in breiten Grenzen variiert werden. Die Zubereitung geht durch den Magen und Darm unbehindert und ohne Anhaftung durch und gibt den Wirkstoff kontinuierlich ab. Diese ergeben sich aus radiologischen Untersuchungen und aus Bestimmung von Blutproben. Die Zubereitungen geben den gesamten Wirkstoffgehalt ab und sichern einen ständigen therapeutischen Blutspiegel.
    [0023] Bei Auslösung des Wirkstoffes schrumpft der Gerüst zusammen, und bildet bei vollständiger Wirkstoffabgabe einen Schwamm, welche irritiert die Schleimhaut nicht und verursacht keine Beschädigung. Die Herstellung von Wirkstoffdepoten wird aus wenigen Hilfsstoff einfach und kostsparend durchgeführt.
    [0024] Die verzögerte Preisetzung des Wirkstoffes führt zur ersparenden Verwendung des Arzneimittels in der Therapie.
    [0025] Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher dargestellt, ohne sich auf diese einzuschränken. Beispiel 1
    [0026] 50,00 kg Kaliumchlorid und 0,05 kg Magnesiumstearat benetzt man nach Homogenisierung mit einer Lösung von 1,75 kg Polyvinylbutiral, 0,20 kg Patentblau und 0,75 kg Cetilalkohol in einer Mischung aus 87,30 g destilliertem Wasser und 4,912 kg 96 %-igem Ethanol. Die nasse Mischung wird ganuliert, bei 40 °C getrocknet und erneut granuliert. Das erhaltene trockene Granulat (Gewicht 52,55 kg) benetzt man mit einer Lösung von 1,125 kg Polyvinylbutiral in 5,0 kg 96 %-igem Ethanol und wird die obige Granulierung wiederholt. Das erhaltene Granulat (Gewicht 53,65 kg) wird mit einer Mischung aus 0,100 kg Cetilalkohol und 0,400 kg Talkum homogenisiert, und anschliessend in Tablette mit einem mittleren Gewicht von 1,0835 mg verpresst und in Dragierungstrommel 20 Minuten bei 51-53 °C behandelt.
    [0027] Beispiel 2
    [0028] 502,0 g trockenes Zinksulfat benetzt man mit einer Lösung von 25,0 g Polyvinylbutiral in 70,0 g 96 %-igem Ethanol. Die nasse Mischung wird granuliert, bei 40 °C getrocknet und erneut granuliert. Das erhaltene trockene Granulat (Gewicht 527,0 g) homogenisiert man mit 380,0 g Mannit, benetzt man mit einer Lösung von 35,0 g Polyvinylbutiral und 8 g Pigment in 100,0 g 96%-igem Ethanol und 20,0 g Cetilalkohol und wiederholt man die obige Granulierung. Das erhaltene Granulat (Gewicht 970,0 g) wird mit einer Mischung aus 24,0 g Talkum und 6,0 g Cetilalkohol homogenisiert, und anschliessend in Tablette mit einem mittleren Gewicht von 250 mg verpresst und in Dragierungstrommel 20 Minuten bei 51-52 °C behandelt.
    [0029] Beispiel 3
    [0030] 502,0 g trockenes Zinksulfat und 380,0 g Milchzucker benetzt man nach Homogenisierung mit einer Löcung von 45,00 g Polyvinylbutiral in 20,00 g Cetilalkohol und 140,00 g 96 %-igem Ethanol. Die nasse Mischung wird granuliert, bei 40 °C getrocknet und erneut granuliert. Das erhaltene Granulat (Gewicht 947,0 g) benetzt man mit einer Lösung von 15,0 g Polyvinilbutiral und 8,0 g Pigment in 150,0 g 96 %-igem Ethanol und wiederholt man die obige Granulierung.
    [0031] Das erhaltene Granulat (Gewicht 970,0 g) homogenisiert man mit einer Mischung aus 24,0 g Talkum und 6,0 g Cetilalkohol, und anschliessend verpresst man in Tablette mit einem mittleren Gewicht von 250 mg und behandelt in Dragierungstrommel 20 Minuten bei 51-52 °C.
    [0032] Beispiel 4
    [0033] 50,00 kg Kaliumchlorid benetzt man mit einer Lösung von 1,75 kg Polyvinylbutiral und 0,75 kg Cetilalkohol in einer Mischung aus 2,50 kg Chloroform und 3,50 kg Isopropanol. Die nasse Mischung wird granuliert, getrocknet und bis 1 mm Korngrösse gemahlt. Das Granulat wird mit 0,050 kg Magnesiumstearat, 0,100 kg Cetilalkohol und 0,400 kg Talkum homogenisiert und in Tablette mit einem mittleren Gewicht von 1,061 g verpresst. Die Tablette beschichtet man mit einer Suspension aus 0,120 kg Polyvinylbutiral, 0,120 kg Polyoxeten 6000, 0,064 kg Titandioxyd und 0,096 kg Talkum in 5,600 kg 90 %-igem Isopropanol, wobei nach Aufnahme von 0,5 kg Suspension das Granulat 30 Minuten bei 50 °C Lufttemperatur getrocknet und die Beschichtung bei 30-40 °C weitergeführt wird.
    [0034] Beispiel 5
    [0035] Man geht analog dem Beispiel 4 vor, jedoch mit der Unterschied, dass die Beschichtung mit einer Suspension von 0,120 kg Polyvinylbutiral, 0,120 kg Polyoxeten 6000 in 5,600 kg 90 %-igem Isopropanol durchgeführt wird.
    [0036] Beispiel 6
    [0037] Aus 500,0 g Codeinhydrochlorid, 800,0 g Milchzucker, 60,0 g Polyvinylbutiral, 50,0 g Cetilalkohol, 90,0 g Talkum und 300,0 g Isopropanol werden analog dem Beispiel 4 Tablette mit einem mittleren Gewicht von 150 mg hergestellt. Die Tablette werden mit der Suspension im Beispiel 4 in einer Menge von 1,2 mg/cm2 beschichtet.
    [0038] Beispiel 7
    [0039] Aus 2770,0 g trockenem Eisensulfat, 1650,0 g Ascorbinsäure, 200,0 g Polyvinylbutiral, 100,0 g Polyoxeten 6000, 80,0 g Talkum, 500,0 Chloroform und
    [0040] 500,0 g Isopropanol werden analog dem Beispiel 4 Tablette mit einem mittleren Gewicht von 480 mg herge s tellt. Die Tablette werden mit der Suspension im
    [0041] Beispiel 4 in einer Menge vom 1,5 mg/cm 2 beschichtet.
    [0042] Beispiel 8
    [0043] Aus 1200,0 g trockenem Zinksulfat, 800,0 g Milchzucker, 50,0 g Polyvinylbutiral, 20,0 g Cetilalkohol, 20,0 g Talkum, 10,0 g Magnesiumstearat, 160,0 g Chloroform und 280,0 Isopropanol werden analog dem Beispiel 4 Tablette mit einem mittleren Gewicht von 210 mg hergestellt. Die Tablette werden mit der Suspension im Beispiel 4 in einer Menge von
    [0044] 1,5 mg/cm2 beschichtet.
    [0045] Die Auslösung des Wirkstoffes aus den Tabletten nach den obigen Beispielen wird in der Tabelle 1 und in der Figur 1 dargestellt.
    [0046]
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Depot-Wirkung aus inerten Polymeren, dadurch g e k e nn z e i c hn e t , dass man den Wirkstoff und die Hilfsstoffe mit einer Lösung von inerten Polymeren in organischen Lösungsmitteln gleichmässig benetzt und granuliert, anschliessend a) das Granulat in Gerüsttablette verpresst und mit Wärme behandelt, und/oder b) das Granulat in Gerüsttablette verpresst und an der Oberfläche mit einem Film aus permeabelem inertem Polymer beschichtet und die Permeabilität des Überzuges mit wasserlöslichen Stoffe einstellt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e ke n n z e i c hn e t , dass als inertes Polymer Polyvinylbutiral verwendet wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g eke nn z e i c hne t , dass das inerte Polymer im Ethanol, Isopropanol, Chloroform oder deren Gemische gelöst verwendet wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e nn z e i c hn e t , dass das inerte Polymer berechnet auf das Gesamtgewicht in einer Menge von 2 bis 8 %, vorzugsweise 2 bis 6 % verwendet wird.
    5. Verfahren nach Punkt a) des Patentanspruches 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass die Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 50 bis 53 °C durchgeführt wird.
    6. Verfahren nach Punkt b) des Patentanspruches 1, dadurch ge k e nn z e i chne t , dass zur Beschichtung Polyvinylbutiral und gegebenenfalls filmbildende und/oder Beschichtungsstoffe verwendet werden.
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    引用文献:
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    法律状态:
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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